2008 - ESPKU; LNAA & PKU

Kategori: Forskning m.m.

Publicerad den lördag, 22 oktober 2011 22:46

Skriven av Administratör

I Reykjavik vid ESPKU -08 föreläste en stor man i BH4forskningen, professor Nenid Blau från Schweiz.. BH4 har förekommit i Fenylventilen åtskilliga gånger tidigare. Man kan lära sig mer om detta mångsidiga ämne på nätadressen bh4.org. Här en kort sammanfattning av Ulf Carlsson.

I nedbrytningen av äggviteämnen krävs ett flertal olika enzymer för olika uppgifter som nedbrytning av det tjugotal aminosyror som bygger upp en proteinkedja. De passar likt en nyckel i ett lås var för sin aminosyra, vilket förklarar mångfalden av enzymer i kroppen, och enzymer består själva av protein. Den aminosyra som saken här gäller är ju fenylalanin, som normalt bryts ned av fenylalaninhydroxylas, förkortat PAH. Dessutom krävs för att det alls skall kunna ske närvaro av en hjälpfaktor som kallas BH4.

Vid fel på PAH på grund av mutation uppstår PKU eftersom fenylalanin då ej kan bryas ned, och fenylalanin (fe) ansamlas i blod och i hjärnan, där hög fehalt ger skador. Även om PAH är normalt kan i vissa fall fehalten bli förhöjd på grund av brist på hjälpfaktorn BH4. Båda tillsammans krävs för nedbrytningen. BH4 brist är orsak till en PKUliknande sjukdomsbild med förhöjda fevärden, men är betydligt ovanligare. Det går endast 2-3 BH4bristare på 100 vanliga PKUfall. Orsaken till felet är också här olika mutationer i omsättningen av BH4 i kroppen. BH4 är också hjälpfaktor för andra enzymer än PAH , t ex NOsyntas som styr omvandling av aminosyran arginin till kväveoxid,NO och citrullin, men det är en annan historia. BH4 är alltså mycket viktigt, och kan tänkas få användning i andra områden än PKUbehandling

Fenylalanin förändras i vanliga fall i ämnesomsättningen vid nedbrytning till aminosyran tyrosin, och denna i sin tur till L-dopa och dopamin. Detta ämne överför signaler mellan nervceller. Brister uppkommer alltså på tyrosin och dopamin vid PKU. Även en annan aminosyra, tryptofan, är sänkt vid PKU liksom det signalämne (transmittor) som det i sin tur ger upphov till, vilket är serotonin. Det är lätt att inse att sådana signalförmedlare mellan nervceller är väsentliga för att hjärnan skall fungera väl.

Fenylalanin kan uppamma tillverkning, biosynthes av BH4 och ger upphov till neopterin i blod och urin. BH4 bildas från GTP, guanosintrifosfat genom tre enzymsteg och efter förbränning, oxidation, återbildas det genom två andra. Där finns då flera olika möjligheteer till fel i BH4omsättningen genom mutationsfel i dessa enzym. Eftersom BH4brist botas med hjälp av tillförsel av BH4 i tablettform är det viktigt att finna dessa fall tidigt. Även en mild förhöjning av fenylalanin skall undersökas för att finna denna diagnos. BH4belastning tillsammans med undersökning av pteriner i urin och DHPR i blod lär kunna ge diagnos av alla former av BH4brist.

Belastning med 20 mg/kg BH4 vid förhöjd fehalt skall vid BH4brist sänka fe mycket snabbt till normalt inom 4-8 timmar. Om sänkningen kommer långsammare efter ett halvt till ett eller två dygn är det fråga om PKU där BH4 bättrar PAH:s enzymfunktion. Om oförändrad halt är det fråga om klassisk PKU med ett PAH helt utan någon restverkan alls, eller en PKUform som ej kan bättras av BH4medicinering då mutationsparet i anlagsuppsättningen inte passar. Fyra olika muterade enzymer i kroppens omsättning av BH4 ger förhöjd fehalt. Fenylalanin sägs vidare kunna hämma tyrosinhydroxylas och tryptofanhydroxylas varvid signalämnen ej kan bildas normalt. Det lär t ex finnas dystonifall som bättras av L-dopa om jag förstod rätt..

Exempel vid BH4brist på symtom hos obehandlade nyfödda eller späda barn vid 1-2 mån ålder är ögonrörelserubbning, sömnighet, dystoni (dvs rubbningar av muskelspänning) abnorma rörelser, slapphet, kramper, riklig saliv, dräglande. ”Vanlig” PKU vållas ju av att man fått två gener med ett av ett 500tal kända pkumutationer, från både mor och far, d v s är homozygot för PKU. Ärver man bara en så räcker den normala gen man fått av den andra föräldern för att PAH skall fungera normalt. Man är frisk anlagsbärare (heterozygot), och detta är en av ca 70 svenskar. Vi har alltså alla gener parvis, en från vardera föräldern. Om bärarfrekvens är en på 70 kommer statistiskt ett äktenskap på 4900 ingås mellan kvinna och man som båda är friska men PKUbärare. Av deras barn blir en av fyra statistiskt sett PKUfall med två anlag. Detta innebär att ett barn på 20000 föds med PKU i Sverige. I andra länder kan det vara vanligare, dubbelt upp i våra grannländer och likaså i Storbrittanien. Likaså höjer äktenskap mellan släktingar sannolikheten ordentligt för recessiva ärftliga sjukdomar allmänt eftersom i samma släkt samma bärarskap förstås är vanligare än genomsnittligt annars.

Huruvida PKU är tillgängligt för behandling med BH4 beror på om den genuppsättning man ärvt ger ett PAHenzym med en viss restverkan. D v s att även om det är ett pkuenzym kunde det ha en viss kvarstående förmåga att bryta ned fenylalanin fast i försämrad grad. Minst ett anlag i endera PKUgenen måste kunna vara av en typ som ger en viss restverkan i enzymet. Det finns 279 kända genotyper som kan ge en sådan enzymverkan. Det är emellertid de två mutationerna i paret tillsammans som avgör om BH4 ger verkningsförmåga i enzymet. De många olika muterade generna är olika fördelade i olika länder, och därför är det ganska olika hur ofta BH4 kan vara en tänkbar behandling i olika länder. Om man ser enbart till genotyp kunde mellan 80-95 % svara på behandling i sydeuropa,.hälften i nordeuropa, i slaviska länder och baltikum bara tjugotalet procent. Att se enbart på om genotypen är av en typ känd för god restverkan ger emellertid en överskattning av den verkliga effekten bl a på grund av att det alltid är de dubbla anlagen som tillsammans avgör.

BH4belastning ger behov att tillfälligt höja fenivån med fri kost och viss mängd fe per kg, för att sedan se hur BH4 kan sänka fehalten. För tillräcklig verkan sätter man gränsen 30% inom 8-24 tim efter 20 mg BH4per kg kroppsvikt. Det finns emellertid olika mönster man kan följa, 2 x 20 mg/kg följt 2 dygn och längre tider upp till en och till tre veckor.

Det är ett märkligt förhållande att man trots normal BH4 i pkupatientens ämnesomsättning med en tillförsel i medicinform kan förbättra PAHenzymets restverkan. Man har tänkt sig olika verkningsätt, fördröjning av BH4 nedbrytningen genom tillskott, ökad intracellulär BH4koncentration, påverkan av reducerande ämnen som ascorbat etc. Sannolikt påverkas enzymets utbredning rymdmässigt på ett sätt som gör att det passar bättre till sin förankringsplats, att likna vid nyckeln som skall passa i sitt lås.

Fenylalaninhalten är hos friska endast upp till 120 mikromol, vid hyperfenylalaninemi mellan 120-600, vid mild PKU 6-1200 och vid klassisk PKU högre än så. Detta gäller ju de nivåer PKUpatienten skulle ha utan behandling. I första gruppen har man effekt av BH4behandling i ca 80 %, mild mellan 30-50% och vid klassisk form,>1200, endast enstaka procent. Allmänt kan sägas att 20-30% av alla PKU kan tänkas vara hjälpta av BH4behandling. Några kan därvid kunna ha en normal kost, medan många torde behöva en fortsatt lättare diet. T o m en fortsatt väsentligen vegetarisk men som sådan fri kost innebure givetvis en avsevärd lättnad för PKUpatienten. Kan ett havandeskap genomföras under en välinställd BH4behandling? Enstaka känt fall finns utan biverkning av medicinen, men ännu kan ej avgöras vilken roll BH4 här kan få. Tidigt insatt strikt kostbehandling i god tid före befruktning är fortfarande behandlingen för en PKUkvinna som vill föda barn.

• < Föregående
• Nästa >