2008 - ESPKU; Om PAL, phenylammonialyas

Kategori: Forskning m.m.

Publicerad den lördag, 22 oktober 2011 22:47

Skriven av Administratör

Om PAL, phenylammonialyas, eller phenylas. Föredrag vid ESPKU- oktober 2008 av dr Christineh Sarkissian, Montreal. Återgivet av Ulf Carlsson.

I den framtida behandlingen av PKU vore genbehandling med rättelse av det ärftliga felet den slutgiltiga framgången. Levertransplantation är likaledes botande vid PKU, men vidtas endast i enstaka fall då annan sjukdomsanledning till åtgärden finns. Man måste ju nämligen trycka ned immunförsvaret för att den nya levern inte skall avstötas som främmande för kroppen.Behandling med LNAA ( PreKUnil) är ytterligare en möjlighet, men begränsas till vuxna patienter eller då stora svårigheter att sköta dietbehandlingen föreligger, bristande följsamhet i vården. BH4 är förutom diet den möjlighet som är att föredra i första hand. Den är emellertid begränsad till kanske en tredjedel av PKUpatienterna. För övriga PKUpatienter kunde behandling med PAL, ett enzym som kan spjälka fenylalanin och finns i naturen, måhända komma in som det lämpliga behandlingsvalet i en förhoppningsvis närliggande framtid?

Det skulle ligga närmast till hands att behandla med det mänskliga fenylalaninspjälkande enzymet PAH ,fenylalaninhydroxylas. Det är emellertid svårt praktiskt eftersom det sönderfaller lätt och är syre och ph-beroende, jämte framför allt beroende för sin verkan av närvaro av en hjälpfaktor BH4. BH4 finns nästan endast i levern tillsammans med PAH, där nedbrytningen av fenylalanin huvudsakligen sker. PAH skulle alltså i avsaknad av BH4 ej kunna bryta ned fe i blodbanan efter en injektion.

PAL däremot är inte beroende av någon hjälpfaktor för effekt, är stabilt och kan bryta ned fe i vävnader och blodbanorna. Det skulle därför mycket lättare kunna ge grunden för en verksam medicin. Däremot är problemet att det är artfrämmande eftersom det stammar från växter, eller mikroorganismer som svamp och bakterier. Dess uppgift i naturen är att fungera i en läkningsprocess efter skador, t ex ytligt på fruktskal om jag förstått rätt..

PAL bryter ned fenylalanin till ”transcinnamic acid ” och ammonium NH4, vilket icke är skadligt/toxiskt för bl a människa. Man har kunnat ge PAL till försöksdjur med PKU, djurmodeller även för PKU för forskningsändamål finns alltså. I en PKUmusmodell har man god behandlingsverkan med PALinjektion var 3:e dag. Efter dag 8 är en immunreaktion redan för handen och nedbrytning av fenylalanin upphör därför.

Man måste då söka förhindra immunreaktion mot PAL. Man har bearbetat PALmolekylen för att minska storleken och därmed immunsvaret. Man har letat fram vilka platser på molekylen som utlöser immunreaktion för att kunna påverka dem och härvid undersökt 100talet olika arters PALmolekyl och arbetat med 4 olika utvalda pegmolekyler. Dessa kan användas för att ”kläda på” PALmolekylen för att dölja dessa de immunogena platserna för immunförsvaret.

Man har givit skiftande doser på olika injektionsvägar som alla fungerat väl, och kommit fram i musmodell till lyckade försök med pegylerad PALinjektion veckovis under huden, och med kvarstående god sänkning av fe i månader i såväl blod som hjärna. Detta utan lokala besvär som rodnad, svullnad, inga allergiska reaktioner. Ett annat tecken på god verkan är förändring av mössens päls från ljus till som normalt mörkfärgad redan efter ett par veckors behandling. Obehandlad PKU ger ju nämligen pigmentpåverkan med ljus hårfärg.

Icke pegylerad PAL tycks inte ge biverkningar förutom att efterhand bli overksamt gentemot fe, på grund av immunreaktion. .Pegylerat PAL synes däremot möjligt att ge långa tider med fortsatt oförminskad verkan. Mus, råtta och apa är undersökta farmakodynamiskt och kinetiskt, och beträffande biverkningar. Halveringstiden efter dos rör sig om T1/2 110-120 timmar. Av ca 10000 undersökta olika PALmolekyler har blivit ett läkemedel som nu sedan maj –08 hittills (okt-08) framgångsrikt används på försökspersoner. Försök pågår även att försöka få fram en metod att göra en tablettbehandling möjlig. Detta möter förstås svårigheter för att undgå magtarmkanalens äggvitespjälkande proteaser. PAL utgör ju ett protein, som lätt kunde sönderdelas redan i tarmen innan det kommit till sin arbetsplats..

Hitintills förefaller sålunda PAL ha blivit en mycket lovande utvecklingsmöjlighet till PKUbehandling. Många svårigheter och mycken möda har krönts av hägrande framgång. Ännu är förstås mycket prövning kvar innan det förhoppningsvis kan bli tillgängligt på medicinmarknaden. Att det kommit så här långt fram är ändå redan det en stor nyhet för oss.

• < Föregående
• Nästa >