2009 - ESPKU; PAL och Kuvan

Kategori: Forskning m.m.

Publicerad den lördag, 22 oktober 2011 22:48

Skriven av Administratör

Om Kuvan (BH4) och PAL: Föredrag av prof. N. Longo från universitetet i Utah USA. Återgivet av dr Ulf Carlsson. Se f ö beträffande PAL artikel från ESPKUmötet i Reykjavik

PKU (fenylketonuri) är ju en ärftligt betingad åkomma. Den beror på en genförändring på grund av en mutation i en gen, och ärves på autosomal recessiv väg. Detta betyder att man får denna ämnesomsättningsrubbning genom arv av ett muterat anlag i såväl den gen i genparet det gäller som man ärver från mor, och den som kommer från f ar. Båda föräldrarna måste vara anlagsbärare, men är som sådana friska. Åkomman uppkommer alltså endast vid dubbla sjukdomsanlag. Sjukdomen beror på att det enzym som bryter ned överskott av fenylalanin nämligen fenylalaninhydroxylas (PAH) blivit felbyggt och inte kan utföra sin uppgift. PKU är en av få metabola sjukdomar, som kan behandlas framgångsrikt, och detta sker genom en proteinfattig kost + ett tillägg av alla aminosyror i protein men utan just fenylalanin. Denna aminosyra kan ju ej brytas ned och överskottet i kosten ger då höga nivåer Fe som blir skadliga för hjärnan.

Forskning pågår för att finna vägar att behandla PKU på annat sätt än diet med någon form av medicin. Det skulle ligga nära till hands att ersätta det felbyggda enzymet med tillskott av fungerande mänskligt enzym PAH, men detta är närmast omöjligt eftersom det lätt sönderfaller och endast verkar i levervävnad. Man har då funnit ett annat Fe-nedbrytande enzym i naturen, fenylalaninammonialyas förkortat PAL. Det finns olika PAL-enzymer i växter, svampar och bakterier. Det är mycket bättre hållbart än PAH och kräver ej någon s k cofaktor som BH4 för att kunna verka, och fungerar därför väl i blodbanor och vävnader. Det bryter ned fenylalanin på annan väg än PAH till ammonium och transcinnamisk syra vilket är ofarligt och utsöndring sker i urinen som hippursyra. Om man ger PAL i munnen till tarmen är det verksamt en tid och kan bryta ner fenylalanin där, men bryter ej ned t ex tyrosin eftersom enzymet lyckligtvis sönderdelar enbart just Fe. Det aggregerar ej, d v s knyts ej samman till kedjor, och är därför mindre immunogent I försök har PAL i tarmen visats bryta ner Fehalten genom utströmning från vävnaderna över tarmslemhinnan med en Fesänkning i blod om 25%. Arbete pågår att söka framställa PALmedicin i tablettform.

Man har lyckats framställa ett injektionsmedel av PAL för insprutning i underhuden.Det är rekombinant framställt i en colibakteriestam ( dvs byggs upp av dresserade tarmbakterier). Anabaena variabilis PAL (rAvPAL-PEG) har pegylerats med tillsats av polyetylenglykol (peg) för att undvika förstörelse genom immunogen reaktion, vilket skulle förhindra enzymet att bryta ned Fe. Man tycks tåla medlet väl. PEGylering kan liknas vid att gömma medlet i en plastpåse för att undvika överkänslighet. PEG används också i andra injektionsmedel för att få förlängd utsöndring och verkan i kroppen. PEG-PAL har verkat väl i undersökta PKUmusmodeller och varit väl tålt också av apor.

Säkerhet och verkan av detta injektionsmedel har nu undersökts med engångsinjektion på totalt 25 försökspatienter, där 5 i sänder erhållit för säkerhets skull smådoser från 0,01 stigande till slutligen 5 patienter med dos 0,1mg/kg. Drogen försvinner sakta från injektionsstället till en topp i blod ca 8 dagar efter injektion, och samtidigt en sänkning av Feläget, Vid en dos av 0,1 mg/kg fann man en Fesänkning från 36-97% i medel 62%. Fe var åter vid utgångsläget omkring 3 veckor efter injektion.

Biverkningar: 7/25 patienter utvecklade sena milda till måttliga reaktioner omkring 8:e dagen.Inga allvarliga biverkningar fanns, ej anafylactoida eller nässelutslag. De flesta var övergående milda rodnader på stickstället. Tre med högsta dosen 0,1 fick utslag. Två av dessa hade reaktioner mot DepotProvera efter undersökningen. Detta är ett antikonceptionsmedel (skydd mot havandeskap) som innehåller polyetylenglykol, dv s PEG.

Man uppfattar dessa utslagsreaktioner som betingade med sannolikhet ej av PAL i sig utan av PEG, som alla tidigare behandlats med. Det planeras nu nya undersökningar i sk fas II studie med 30-50 patienter i stigande doser en gg/v från 0,001 mg/kg för bättre tolerans upp till verksamt dosläge kanske till 2 mg/kg/v. 

Sammanfattningsvis kan PAL förhoppningsvis utvecklas till ett användbart medel vid PKU med god verkan även vid t ex klassisk PKU. Det kan också utgöra en modell för utveckling av läkemedel för andra ämnesomsättningsrubbningar.

Om erfarenheter av kuvanbehandling: Prof Longo tog också upp BH4behandling och dess möjligheter. Han berörde möjligheter att behandla PKU tidigt vid diagnos med diet och kuvan från 4-8 dagars ålder då Fe-läget efter födseln ännu ligger tämligen lågt. Kuvan tycks vara en säker biverkningsfri medicin. I prövningar brukar framkomma mer obehag i obehandlad kontrollgrupp än i behandlings gruppen. Kuvan påverkar det felbyggda enzymet hos patienten förutsatt att ändå en viss restverkan finns kvar. Det gäller då främst mild PKU och vissa av alla kända 500talet mutationer. Kuvan kan ges efter behov i dos 5-40 mg/kg och dag. Drogen påverkar PAH-enzymet gynnsamt på flera sätt, genom att fördröja medbrytning av PAH, och genom rättelse av uppbyggnaden så att det passar in bättre på sin ”landningsplats”. 

I princip är prövning av kuvans verkan nödvändig i så gott som alla fall. Känsliga mutationsanlag och mild PKU svarar i allmänhet bättre och fler svarar på högre kuvandos.

Behandlingsmålet i åldrarna under 16 år är 1-6 mg Fe/dl, vilket i annan sort motsvarar 60-360 mmol/l (multiplicera för omvandling av sort med 60). För havande kvinnor är målsättningen än strängare 1-4 mg eller 60-240 mmol/l. 

Svårigheter i behandlingen i USA är att många kan sakna sjukförsäkring. De är ockå så att särskilda lågproteinmatvaror ej omfattas av försäkringen. Som vuxen kan därför många övergå till egenbehandling med vegetarisk kost utan aminosyretillägg (som ju innehåller nödvändigt vitamin och spårämnestillskott). Bristtillstånd på vitaminer och spårämnen uppstår därför. 

Problem kan komma på grund av den svåra PKU-dieten i övre tonåren särskilt jämte vuxen ålder, och förstås svårigheter i samband med än strängare diet vid havandeskap.

Anledning till Kuvanbehandling kan särskilt vara vuxna och tonåringar som ej klarar hålla dietkosten längre och brister i kontroll. Efter insatt Kuvan kan man finna förbättrade Fe-lägen från 10-15mg =600-900mmol till omkring 5 = 300 mmol. Tonåringen blir lättare att tas med. bättrar sig i skolan. Kan nu övergå till vanlig pasta och bröd , upplever livet så mycket lättare då han kan äta många matvaror minus kött och fisk som kamraterna. En biverkan kan vara viktsuppgång vilket behandlas med minskad mängd s k tillägg och pkuprodukter.

Man insätter kuvan som behandling och har kontrakt med familjen om oförändrad stadig dietkost också inför Fekontroller. Under uppföljningen krävs minskning av Fehalten om minst 30%. Om vinsten med kuvanbehandling uteblir eller synes obetydlig utsättes behandlingen. Upp till 44 % fortsätter den utan problem och med en påtagligt underlättad livsföring jämte bättre Feläge.

• < Föregående
• Nästa >